라이브 바카라 이동은 질병을 유발합니다
~ 파킨슨병을 일으키는 라이브 바카라의 분자운동 관찰에 성공했습니다~

국립 양자 방사선 과학 기술 연구소(원장: 히라노 도시오, 이하 'QST') 후지와라 사토루, 양자 생명 과학 분야 전문가, 마츠오 류토, 선임 연구원, 고노 후미아키, 나고야 대학 싱크로트론 빛 연구 센터의 스기모토 야스노부 연구원, 부교수, 구조 생물학 연구의 나리타 테츠히로 부교수 센터, 일본원자력기구 마츠모토 유지 연구원(회장: 코다마 도시오), 시바타 카오루, J-PARC 센터 전임 특약 외 공동뇌에 존재하는 정상적인 라이브 바카라”α-시누클레인^１）'' 분자의 구체적인 움직임이 파킨슨병 발병의 열쇠입니다아밀로이드 원섬유^２）라는 비정상적인 덩어리의 원인임을 발견했습니다중성자 준탄성 산란^３）장치를 사용하여 분자 수준에서 "α-시누클레인"의 움직임을 조사한 결과 다음과 같은 사실을 발견했습니다이 라이브 바카라의 동시 굽힘 운동과 내부 국소 운동에 의해 섬유질 응집이 일어난다는 세계 최초의 발견그렇습니다

현재 기능과 관련하여 아직 알려지지 않은 부분이 많습니다라이브 바카라 α-시누클레인은 파킨슨병 발병과 관련된 아밀로이드 원섬유라고 불리는 비정상적인 집합체를 형성하기 시작합니다정상적인 라이브 바카라을 비정상으로 만드는 유발인자는 아직 밝혀지지 않았습니다 이 연구는나는 이 "트리거"를 설명하는 데 큰 기여를 할 수 있기를 바랍니다

일반적으로 라이브 바카라 분자가 뭉쳐서 비정상적인 상태를 형성하는 이유는 라이브 바카라 분자의 정상적으로 접힌 구조의 일부가 풀리면서 움직이기 쉬워지기 때문이라고 합니다 따라서 연구팀은 'α-시누클레인' 분자의 움직임 특성을 자세히 조사하는 것이 중요하다고 판단했다 '분자 운동'에 대해 이야기하면 전역 운동, 큰 굴곡, 국부적 변동 등 다양한 유형이 있습니다 거기QST는 준탄성 중성자 산란을 사용하여 분자의 굽힘 운동과 분자 내부의 국소 운동을 별도로 조사하는 새로운 방법을 개발했습니다그렇습니다J-PARC^４）중성자 준탄성 산란 장치를 이용하여 실험을 진행하고 이 방법을 이용하여 분석한 결과아밀로이드 원섬유가 형성되기 위해서는 "α-시누클레인" 분자의 굽힘 운동과 분자 내부의 국소 운동이 동시에 활성화되어야 함을 발견했습니다그렇습니다

이 결과로우리는 지금까지 미스터리였던 α-시누클레인으로부터 아밀로이드 원섬유 형성의 초기 과정이 분자의 굽힘 운동과 분자 내 국소 운동을 포함한다는 것을 발견했습니다 이는 아밀로이드 원섬유 형성 메커니즘을 과학적으로 규명할 수 있는 실마리를 제공할 뿐만 아니라, 라이브 바카라 분자의 구체적인 움직임에 주목하고 이를 억제하는 약물 분자를 찾아 개발하는 전혀 새로운 관점의 파킨슨병 치료·예방 방법 개발로 이어질 것으로 기대된다

게다가,아밀로이드 원섬유 형성은 파킨슨병에만 국한되지 않습니다알츠하이머병^５）네가족성 아밀로이드 다발신경병증^６）2699_2769| 등 다양한 질병의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 본 연구의 결과는 이들 질병의 발병 메커니즘을 규명하고 치료/예방 방법 개발에도 기여할 것입니다나는 그것이 가능하다고 생각합니다

본 연구결과는 분자생물학 및 생물물리학 분야 국제과학저널 'Journal of Molecular Biology' 온라인판(2019년 6월 8일자)에 게재되었습니다

보충 정보

[연구개발의 배경과 목적]

파킨슨병은 뇌의 신경 세포가 서서히 죽어 신체가 움직임을 제어하기 어렵게 만드는 진행성 불치병 신경 질환입니다 주로 50~60세에 발병하며, 연령이 높아질수록 발병률이 증가합니다(환자 수: 1,000명당 1~15명, 60세 이상은 100명당 1명) 세계 인구가 급속히 고령화될 것으로 예상됨에 따라 치료 및 예방이 사회적으로 큰 관심을 받고 있습니다 건강한 뇌에도 존재하는 α-시누클레인이라는 라이브 바카라이 파킨슨병 환자의 뇌세포에 아밀로이드 원섬유라고 불리는 비정상적인 원섬유 형태로 축적되는 것으로 알려져 있으며, 아밀로이드 원섬유의 형성이 파킨슨병 발병의 열쇠가 되는 것으로 생각됩니다 아밀로이드 원섬유의 형성 과정을 해명하는 것은 의학에서 매우 중요한 과제이지만, 불행하게도 여전히 미개척 분야로 남아 있습니다

라이브 바카라은 끈으로 연결된 많은 아미노산으로 구성되며, 뼈대인 "끈"에서 나옵니다아미노산 측쇄^７）의 ``혹''이 많이 튀어나와 있습니다 일반적으로 현과 손잡이는 깔끔하게 접혀져 특정 구조(그림 1)를 형성하고 원래의 기능을 수행합니다 그러나 어떤 이유로 인해 접힌 구조의 전부 또는 일부가 풀려 "끈"이 축 늘어져 쉽게 움직일 수 있습니다("퇴화"라고 함)(그림 2) 이 부분에서 튀어나온 "돌기"는 이동을 더 쉽게 만듭니다 일반적으로 이 라이브 바카라의 "변성"은 원섬유 형성을 촉발하므로 아밀로이드 원섬유 형성 메커니즘을 명확히 하기 위해서는 이러한 "끈"과 "매듭"의 움직임을 자세히 조사하는 것이 중요합니다

2016년에 QST 팀은 α-시누클레인이 아밀로이드 원섬유를 형성한 후의 움직임을 조사한 결과 원섬유 상태에서 라이브 바카라이 서로 강하게 결합되어 움직임이 제한됨에도 불구하고 분자가 국소적으로 크게 움직이는 것을 발견했습니다 본 연구의 다음 단계로 우리는 섬유가 형성되는 과정을 조사했습니다

'α-시누클레인'은 어떤 상황에서도 아밀로이드 원섬유를 형성할 수 없습니다 아밀로이드 원섬유는 중성이고 체내 농도와 비슷한 생리적 농도에 가까운 염(이하 '고염 농도')을 함유한 용액에서 형성될 수 있지만, 아밀로이드가 중성이지만 염을 포함하지 않는 경우에도 응집이 부족해 아밀로이드가 원섬유로 완전히 형성되지 못한다 또한 산성 용액에서는 짧은 원섬유가 원섬유가 길어지기 전에 빠르게 뭉쳐서 큰 덩어리를 만드는 것으로 알려져 있다(그림 3) 우리는 이러한 다양한 조건에서 α-시누클레인 분자의 움직임을 분석함으로써 어떤 종류의 움직임이 아밀로이드 원섬유의 형성을 유도하는지 밝힐 수 있을 것이라고 생각했습니다

5303_5625X선 소각 산란^８）실험,동적 광산란^９）실험,전자현미경^１０）사진)은 QST와 나고야 대학에서 담당했습니다

[연구 방법 및 결과]

"α-시누클레인"은 140개의 아미노산으로 구성된 라이브 바카라이며, 단일 "끈"에서 140개의 "매듭"이 돌출되어 있습니다(그림 5) "α-시누클레인"은 "끈"이 특정 구조를 갖지 않는 특수한 유형의 라이브 바카라입니다(천연 변성 라이브 바카라^１１）; 그림 5), 따라서 분자 전체의 움직임과 회전뿐만 아니라 분자의 움직임을 고려하면 끈이 끊임없이 늘어나거나 구부러지고, 140개의 "매듭" 각각이 끊임없이 흔들리고 있다고 가정할 수도 있습니다(그림 6)

라이브 바카라 끈의 굽힘 동작과 범프의 국부적인 동작을 측정하는 것은 극히 어려우며 현재까지 정량적 측정이 거의 수행되지 않았습니다 현재 중성자 준탄성 산란만이 혹의 국지적 움직임을 직접적으로 상세하게 측정할 수 있습니다 또한, QST팀은 추가적으로 측정된 소각 X선 산란 및 동적 광산란 데이터와 중성자 준탄성 산란 데이터를 결합하여 라이브 바카라 끈의 굽힘 동작을 조사할 수 있는 새로운 분석 방법을 개발했습니다 본 연구에서는 이 새로운 해석 방법을 이용하여 세계 최초로 끈의 굽힘 운동과 매듭의 국부 운동을 동시에 조사할 수 있었습니다

그림 7은 연구 결과를 요약한 것입니다 첫째, 우리는 "α-시누클레인"이 원섬유로 완전히 조립될 수 없는 조건(중성 및 무염)에서 "범프"의 국부적인 움직임이 가장 작고, 아밀로이드 원섬유가 형성되는 조건(중성 + 높은 염 농도)에서 더 크고, 짧은 원섬유가 빠르게 응집되는 조건(산성)에서 훨씬 더 커진다는 것을 발견했습니다 이는 '매듭''의 국부적 움직임이 'α-시누클레인''을 서로 결합시키는 역할을 한다는 것을 나타냅니다 반면, '끈'의 굽힘 운동은 아밀로이드 원섬유가 형성되는 조건(중성+고염 농도)에서는 크고, 다른 두 조건에서는 작은 것으로 나타났다 이는 "α-시누클레인"이 문제가 있는 섬유 구조를 형성하려면 "끈"의 굽힘 동작이 필수적이라는 것을 나타냅니다 이상과 같이 아밀로이드 원섬유를 형성하는 과정에서 'α-시누클레인'의 '매듭'의 국부적인 움직임과 '끈'의 굽힘 운동이 동시에 활발해야 한다는 사실이 준탄성 중성자 산란을 이용하여 세계 최초로 관찰되었다

그림 8은 본 결과에서 추론된 아밀로이드 원섬유 형성 과정의 메커니즘(모델)을 보여줍니다 아밀로이드 원섬유가 α-시누클레인의 중앙 부분에 서로 결합한다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다 분자들이 서로 상호작용하기 위해서는 먼저 '손잡이'의 국부적인 움직임이 필요하며, 더 나아가 아밀로이드 원섬유가 형성되기 위해서는 '끈'의 굽힘 움직임이 분자의 중심 부분을 충분히 노출시켜 상호작용할 수 있도록 해야 한다

이러한 결과는 아밀로이드 원섬유 형성 메커니즘을 규명하는 중요한 단서를 제공하며, 이러한 지식을 바탕으로 끈의 굽힘 움직임과 돌기의 국소적인 움직임을 억제하는 약물을 개발하여 파킨슨병의 새로운 치료 및 예방 약물 개발로 이어질 수 있을 것으로 기대됩니다

[향후 개발]

이 연구의 독특한 특징은 정상 라이브 바카라의 '특정 움직임'이 질병 발병의 원인으로 생각되는 아밀로이드 섬유와 같은 비정상적인 구조의 형성을 일으킨다는 것을 보여주는 것입니다 이는 이러한 움직임을 억제하면 비정상적인 구조가 형성되는 것을 방지할 수 있음을 시사합니다 In the future, it is hoped that by investigating the movement of α-synuclein in more detail, such as which part of the molecule is more likely to bend, it will lead to drug discovery based on a completely new concept of ``control of protein movement''

또한 아밀로이드 원섬유는 "α-시누클레인"으로 인해 파킨슨병과 관련된 것뿐만 아니라루이체 치매^１２）) 및 각종 난치병 발병과 관련된 알츠하이머병, 가족성 아밀로이드 다발신경병증 등의 각종 치매 각 질병과 관련된 라이브 바카라을 체계적으로 조사하면 아밀로이드 원섬유 형성과 질병 발병 사이의 근본적인 관계가 밝혀질 것으로 기대됩니다

이 연구는 일본 과학 연구를 위한 과학 보조금 촉진 협회(16K13730, 26293210)의 일부 지원을 받았습니다

[논문 출판 정보]

게시: "Journal of Molecular Biology"(2019년 6월 8일 온라인 출판)

논문 제목: 아밀로이드 원섬유 형성 경향과 관련된 인간 α-시누클레인의 동적 특성

저자: S Fujiwara, F Kono, T Matsuo, Y Sugimoto, T Matsumoto, A Narita 및 K Shibata

DOI:101016/jjmb201905047

[용어]

1) α-시누클레인

인간의 뇌 신경세포 말단에 다량으로 존재하는 라이브 바카라로, 뇌세포 간 신호 교환과 관련된 다양한 기능을 갖고 있다고 알려져 있으나, 정상적인 기능에 대해서는 아직 알려지지 않은 부분이 많습니다 이 라이브 바카라의 아밀로이드 세동화는 파킨슨병의 발병과 밀접한 관련이 있다고 합니다 α-시누클레인은 자연적으로 변성된 라이브 바카라로서 아래 11)항에서 설명한 바와 같이 용액 내에서는 특정한 구조를 가지지 않고 다양한 구조를 오가며 변동한다

2) 아밀로이드 원섬유

일반적으로 라이브 바카라은 독립적으로 또는 별도로 존재하거나 여러 라이브 바카라을 적절하게 조립하여 적절한 구조를 형성함으로써 기능합니다 그러나 일부 이상으로 인해 라이브 바카라이 원섬유로 응집될 수 있습니다 이러한 비정상적인 라이브 바카라 원섬유 집합체를 아밀로이드 원섬유라고 합니다 파킨슨병, 알츠하이머병, 가족성 아밀로이드 다발성 신경병증으로 대표되는 전신성 아밀로이드증 등 다양한 질환의 환자의 체내에 아밀로이드 원섬유가 침착되는 것이 보고되어 있으며, 아밀로이드 원섬유의 형성과 이들 질환의 발병 사이에는 밀접한 관계가 있다고 알려져 있습니다

3) 중성자 준탄성 산란

중성자는 물질을 구성하는 가장 작은 기본 입자 중 하나입니다 가속기와 연구용 원자로에서 생성된 중성자선을 사용하여 물질의 다양한 특성을 조사할 수 있습니다 중성자 빔이 분자에 부딪치면 분자에 부딪힌 중성자는 흩어집니다 산란된 중성자의 에너지는 분자와의 에너지 교환으로 인해 변화되었습니다 이러한 에너지 변화에 수반되는 중성자의 산란을 준탄성 중성자 산란이라고 합니다 분자를 중성자 빔에 노출시키고 준탄성 산란 중성자의 방향과 에너지 변화를 조사함으로써 분자 운동의 크기와 속도를 분석할 수 있습니다

4) J-PARC(일본 양성자 가속기 연구단지)

일본원자력기구와 고에너지가속기연구기구가 공동으로 운영하는 가속기 실험시설입니다 양성자가속기군과 재료생명과학실험시설, 중성미자실험시설, 하드론실험시설 등의 실험시설군으로 구성되어 있으며, 재료과학, 생명과학, 입자물리학, 핵물리학 등 폭넓은 분야의 연구가 진행되고 있습니다 본 연구에서는 재료생명과학실험실에서 중성자 준탄성 산란장치를 이용하여 실험을 수행하였다

5) 알츠하이머병

이것은 기억력과 사고 능력, 그리고 결국 일상 활동을 수행하는 능력을 점차적으로 손상시키는 회복 불가능한 진행성 뇌 질환입니다 치매의 가장 흔한 원인입니다 알츠하이머병 환자의 뇌를 병리학적으로 부검하면 수십~100μm 크기의 노인반이라는 구조가 많이 드러납니다 이 구조의 주성분은 '아밀로이드-β 라이브 바카라'의 아밀로이드 원섬유이며, 이 라이브 바카라의 아밀로이드 원섬유의 형성이 질병의 발병과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있습니다

6) 가족성 아밀로이드 다발신경병증

혈청 내 라이브 바카라의 돌연변이로 인해 아밀로이드 섬유가 전신의 여러 기관에 침착되어 기능 장애를 일으키는 질환의 일종으로 주요 증상은 신경계 장애입니다 질병에는 다양한 유형이 있지만 가장 흔한 질병은 "트랜스티레틴"이라는 라이브 바카라의 돌연변이로 인해 발생합니다

7) 아미노산 측쇄

라이브 바카라은 단일 사슬을 형성하기 위해 중합된 아미노산입니다 아미노산은 아미노기와 카르복실기를 가지고 있으며, 오른쪽 그림과 같이 아미노산 간의 탈수축합에 의해 펩타이드 결합이 형성되어 사슬을 형성합니다 라이브 바카라을 구성하는 아미노산은 20가지 유형이 있지만 각 아미노산은 측쇄 구성, 크기 및 전하 분포가 다릅니다 펩타이드 결합으로 연결된 주쇄 부분이 '끈'이고, 튀어나온 아미노산 측쇄가 '손잡이'입니다 라이브 바카라을 형성하는 사슬의 아미노산 순서가 라이브 바카라마다 다르기 때문에 곁사슬의 배열도 라이브 바카라마다 다릅니다 이러한 곁사슬 배열의 차이로 인해 라이브 바카라의 개성이 달라지게 되고, 이는 라이브 바카라의 성질과 기능에도 차이가 발생하게 됩니다

8) 소각 X선 산란

재료에 X선을 조사하고 산란된 X선의 강도를 측정하여 재료의 구조 정보를 얻는 방법입니다 작은 산란각으로 X선을 측정하여 물질의 나노 수준 정보를 얻을 수 있습니다 라이브 바카라 용액 시료의 측정은 용액 내 라이브 바카라의 구조에 대한 정보, 특히 라이브 바카라의 모양에 대한 정보를 제공하므로 라이브 바카라 구조 연구에 자주 사용됩니다

9) 동적 광산란

대상 입자가 포함된 용액에 레이저 광을 조사하여 시간에 따른 산란광의 변화를 측정하여 입자의 이동 용이성을 나타내는 확산 계수를 측정하는 방법입니다 라이브 바카라 용액을 측정할 때 라이브 바카라 전체의 이동 용이성을 조사할 수 있습니다

10) 전자현미경

가시광선을 사용하는 일반 광학현미경과 달리 이 현미경은 전자빔을 사용하여 광학현미경보다 훨씬 높은 해상도로 나노규모 구조를 관찰합니다

11) 천연 변성 라이브 바카라

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12) 루이체 치매

루이체 치매는 노년기에 치매로 발현되는 질환으로, 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 질환으로 노인 치매 사례의 약 20%를 차지합니다 그는 치매, 주로 기억 상실, 움직임이 느려지고 넘어지기 쉬운 파킨슨 증상, 반복되는 시각적 환각을 앓고 있습니다